Alla fine del IV secolo d.C. la città cambia profondamente in seguito alle distruzioni provocate forse dal terremoto del 365 d.C. e alle trasformazioni introdotte dalla riforma amministrativa dell’Impero promossa da Costantino. A partire da questo momento e fino al VI secolo d.C. il paesaggio urbano risponde ad un nuovo disegno, nel quale si riconosce l’influenza del vescovo nel promuovere la costruzione di edifici religiosi e nel favorire le produzioni locali e gli scambi commerciali.

Sul finire del IV secolo viene costruita la basilica episcopale con il battistero, che è poi ristrutturata e ampliata negli ultimi anni del V secolo, quando la sede vescovile è retta da Rufentius. Nel 501 e nel 502 il prelato firma come episcopus Egnatinae ecclesiae gli atti dei sinodi, in una delle prime posizioni dell’elenco dei vescovi riuniti a Roma, forse a dimostrazione del prestigio della diocesi di Egnazia. Nello stesso periodo in cui nasce la chiesa episcopale, l’imponente monumento di età imperiale situato a Sud del foro viene trasformato presumibilmente in un edificio religioso a pianta longitudinale.

Tra la fine del V e il VI secolo ai monumenti già esistenti si aggiunge la basilica meridionale, situata pochi metri a Sud-Est dell’edificio episcopale, mentre la basilica civile è forse riconvertita al culto cristiano e una piccola chiesa monumentalizza l’estremo settore nord-occidentale della città, ancora vitale e organizzato.

Nelle nuove costruzioni private coesistono ambienti abitativi, spazi artigianali e aree per l’allevamento, come ad esempio nel quartiere a Sud della via Traiana. In questa zona, alla produzione principale della ceramica si accosta la lavorazione dell’osso e della calce, vera ‘protagonista’ delle manifatture della città, che conosce un nuova fioritura dell’arte di costruire. Oltre all’officina della calce legata al cantiere della basilica episcopale, anche le terme del foro vengono trasformate, dagli inizi del V secolo, in una fabbrica di calce e laterizi, mentre un’ampia calcara cancella ogni traccia di decorazione del santuario fornendo il materiale da costruzione per il complesso residenziale che occupa e trasforma l’edificio di culto dell’acropoli.

L’economia vitale, anche per effetto del porto, che continua a rifornire Egnazia di merci provenienti dall’intero bacino del Mediterraneo, garantisce continuità alla piazza del mercato che vive una nuova stagione di attività.

Sul finire del VI secolo, mentre la città è progressivamente abbandonata soprattutto per la difficoltà di smaltire i depositi alluvionali, alcune tombe della necropoli occidentale diventano alloggio degli abitanti superstiti. L’acropoli, invece, si riorganizza all’interno di una fortificazione bizantina, che protegge il porto dalle minacce dell’interno. Così ridimensionato l’abitato sopravvive come villaggio fino al XIII secolo.